Jannik Sinner, o número um do ranking, cujo preparo para o US Open foi ofuscado por um recente caso de doping, terá um caminho difícil em Nova York. Sinner, que recentemente conquistou seu quinto título da temporada em Cincinnati, terá que enfrentar o 14º cabeça de chave Tommy Paul nas oitavas de final, com a possibilidade de encontrar Daniil Medvedev nas quartas de final, Carlos Alcaraz nas semifinais e o campeão defensor Novak Djokovic na final. O caso de doping do italiano foi resolvido sem culpa, permitindo-lhe focar em seus próximos jogos.
Novak Djokovic, que não competiu desde a conquista da medalha de ouro nos Jogos Olímpicos de Paris, começará sua campanha contra um jogador vindo das qualificações. Espera-se que Djokovic enfrente Andrey Rublev nas quartas de final e o quarto cabeça de chave Alexander Zverev nas semifinais. Enquanto isso, Carlos Alcaraz, atual campeão de Roland Garros e Wimbledon, também começará contra um jogador das qualificações e pode enfrentar Hubert Hurkacz nas quartas de final, após uma preparação menos ideal para o US Open.
No lado feminino, a cabeça de chave número um Iga Swiatek, que chegou às oitavas de final no ano passado, começará contra uma jogadora das qualificações. Ela pode enfrentar a campeã do Open do Canadá e vice-campeã de Cincinnati, Jessica Pegula, nas quartas de final. A segunda cabeça de chave, Aryna Sabalenka, retornando de uma pausa no meio do ano, será testada durante todo o torneio, com possíveis confrontos contra Ekaterina Alexandrova na terceira rodada, Madison Keys na quarta rodada, Zheng Qinwen nas quartas de final e a campeã defensora Coco Gauff nas semifinais.
Entre os jogos notáveis da primeira rodada, Ben Shelton enfrentará o campeão do US Open 2020, Dominic Thiem, que se aposentará no final do ano. No lado feminino, Naomi Osaka, fazendo sua primeira aparição em Nova York desde que se tornou mãe, jogará contra a décima cabeça de chave Jelena Ostapenko. Além disso, Jasmine Paolini enfrentará Bianca Andreescu, marcando seu terceiro encontro consecutivo em Grand Slam. O US Open ocorrerá de 26 de agosto a 8 de setembro.
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