Jannik Sinner, tête de série numéro un, qui a vu sa préparation pour l'US Open éclipsée par une récente affaire de dopage, se retrouve face à un chemin difficile à New York. Sinner, qui a récemment remporté son cinquième titre de la saison à Cincinnati, devra affronter le 14e joueur Tommy Paul en huitièmes de finale, avec la possibilité de rencontrer Daniil Medvedev en quarts de finale, Carlos Alcaraz en demi-finales, et le champion en titre Novak Djokovic en finale. L'affaire de dopage de l'Italien a été résolue sans faute, lui permettant de se concentrer sur ses prochains matchs.
Novak Djokovic, qui n'a pas disputé de matchs depuis sa victoire de la médaille d'or aux Jeux Olympiques de Paris, commencera sa campagne contre un joueur issu des qualifications. Djokovic devrait affronter Andrey Rublev en quarts de finale et le quatrième tête de série Alexander Zverev en demi-finales. Pendant ce temps, Carlos Alcaraz, champion en titre de Roland-Garros et de Wimbledon, débutera également contre un joueur issu des qualifications et pourrait affronter Hubert Hurkacz en quarts de finale, après une préparation moins qu'idéale pour l'US Open.
Chez les femmes, la tête de série numéro un Iga Swiatek, qui a atteint les huitièmes de finale l'année dernière, débutera contre une joueuse issue des qualifications. Elle pourrait rencontrer la championne de l'Open du Canada et finaliste à Cincinnati, Jessica Pegula, en quarts de finale. La deuxième tête de série Aryna Sabalenka, revenant d'une pause en milieu d'année, sera mise à l'épreuve tout au long du tournoi, avec des matchs potentiels contre Ekaterina Alexandrova au troisième tour, Madison Keys au quatrième tour, Zheng Qinwen en quarts de finale, et la championne en titre Coco Gauff en demi-finales.
Parmi les matchs notables du premier tour, Ben Shelton affrontera le champion de l'US Open 2020, Dominic Thiem, qui prendra sa retraite à la fin de l'année. Du côté féminin, Naomi Osaka, faisant sa première apparition à New York depuis qu'elle est devenue mère, jouera contre la dixième tête de série Jelena Ostapenko. De plus, Jasmine Paolini affrontera Bianca Andreescu, marquant leur troisième rencontre consécutive en Grand Chelem. L'US Open se déroulera du 26 août au 8 septembre.
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